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作者：赵健,宋学红,耿力,夏蓓,孙红,李柱南,廖秦平

来源：《中国实用妇科与产科杂志》年8月第23卷第8期

供稿：李氏大药厂尤靖安项目组

目的

探讨重组人干扰素α2b凝胶(商品名:尤靖安)治疗慢性宫颈炎的临床疗效。

方法

采用多中心、随机双盲、平行安慰剂对照的临床试验方法,选择-由6个试验中心共录入例慢性宫颈炎患者,随机分为两组。治疗组:例,采用尤靖安治疗;对照组:例,采用凝胶基质治疗。隔日用药1次,10次为1疗程。于治疗后连续3次月经干净后的第3～7天进行疗效评价。

结果

纳入疗效分析例(治疗组例,对照组例);通过统计分析,治疗组和对照组各时间点宫颈糜烂(现已改称宫颈柱状上皮异位)面积的减小值绝对值、相对于基线的变化百分率(%)间统计学差异有显著性意义(P=);人乳头瘤病毒(HPV)阳性患者各时间点糜烂面积相对于基线的变化的绝对值和好转百分率差异有显著性意义(P),尤靖安组总有效率为%,明显高于对照组的%(P)。

结论

重组人干扰素α2b凝胶治疗慢性宫颈炎疗效肯定,耐受性好,安全性高。

重组人干扰素;慢性宫颈炎;疗效

慢性宫颈炎是已婚女性的常见病、多发病,也是女性生殖系统最多见的一种炎症性疾病,宫颈糜烂(现已改称宫颈柱状上皮异位)是慢性宫颈炎最常见的病变[]。-医院为组长单位,医院、首都医科医院、医院、复医院、上海国际和平妇幼保健院共6家医院参加,进行了随机双盲安慰剂对照的临床研究,观察重组人干扰素α2b凝胶(商品名:尤靖安)治疗慢性宫颈炎的疗效,现将结果报告如下。

1.1.1　病例选择　

入选标准:年龄23～49岁、有性生活、非妊娠及非哺乳期女性;临床诊断为慢性宫颈炎,表现为宫颈糜烂者;宫颈涂片按照TBS系统分类为未见恶性细胞和上皮内病变细胞(有轻、中或重度炎症者)。治疗前排除滴虫、假丝酵母菌性、细菌性阴道病或其他性疾病。剔除采用带尾丝的宫内节育器避孕的妇女。共入选病例例,随机分为两组。

治疗组:例,采用重组人干扰素α22b凝胶治疗;对照组:例,采用凝胶基质治疗。隔日用药1次,10次为1疗程。于治疗后连续3次月经干净后的第3～7天进行疗效评价。纳入疗效分析例(治疗组例,对照组例);例符合方案完成全部随访(治疗组例,对照组例),15例中止研究(治疗组6例,对照组9例),两组患者入选时的年龄、婚姻状况、文化程度、宫颈糜烂病史、宫颈糜烂治疗史、白带清洁度、宫颈脱落细胞学(TCT)等实验室检查差异无显著性意义(P),两组之间具有可比性。

1.1.2　诊断标准　

按照高等医药院校《妇产科学》教材第6版宫颈糜烂的分类[2]。

根据糜烂面积分为:(1)轻度糜烂(Ⅰ度),糜烂面积小于整个宫颈面积的1/3。(2)中度糜烂(Ⅱ度),糜烂面积占整个宫颈的1/3～2/3。(3)重度糜烂(Ⅲ度),糜烂面积占整个宫颈面积的2/3以上。

根据糜烂类型分为:(1)单纯型,糜烂面的表面系一片红色光滑面,糜烂较浅,有一层柱状上皮覆盖。(2)颗粒型,糜烂面的组织增生,形成颗粒。(3)乳头型,糜烂组织增生更明显,形成一团乳头状。

1.1.3　研究方法　

用多中心、随机双盲、平行安慰剂对照的临床试验方法。研究药物为尤靖安(规格为每支含5gα22b凝胶,每克α22b凝胶含1×U干扰素),对照药为凝胶空白基质,两种凝胶的包装、外观均相同。

用药方法为:入选病人于月经干净后第3天开始用药。晚睡前清洁外阴后,将研究药物滴入包装内配备的专用的妇科一次性推进器内,滴至刻度线(约10万单位),然后将推进器轻轻送入阴道深处至穹窿部,推进管栓将凝胶全部注入。1次1支,隔日用药1次,10次为1疗程。两组患者用药期间禁止坐浴及性生活。

1.1.4　观察指标及方法　

在用药前及治疗结束后连续3次月经干净后的第3～7天,接受观察与疗效评价。观察宫颈糜烂面积及询问病史,观察症状、体征改变情况,如:白带增多、白带异味、腰酸、下腹部坠痛等。

(1)宫颈糜烂面积的观察:通过阴道镜系统采集患者在治疗前、第1次月经干净后第3～7天、第2次月经干净后第3～7天及第3次月经干净后第3～7天的阴道镜照片(充分暴露宫颈),并保留电子版照片。在随访结束后,由专人利用阴道镜影像系统工作站统一进行糜烂面积计算,避免了多人计算糜烂面积所造成的人为差异。计算时,先将糜烂部分圈起,自动得出糜烂面积的具体数值,再圈整个宫颈部分,自动得出整个宫颈面积的具体数值,最后算出糜烂面积占整个宫颈的百分率,即得出主要研究指标———糜烂面积的百分率。为避免各中心所使用不同型号的阴道镜而造成阴道镜电子照片的大小不一,影响指标的统计,故采用糜烂面积占整个宫颈的百分率,而不用糜烂面积的具体数值。

(2)人乳头瘤病毒(HPV)基因分型检测:治疗前后从宫颈采样,采用凯普导流杂交法行人乳头瘤病毒基因(HPVDNA)分型检测。

1.1.5　疗效判断标准　

(1)糜烂面积好转的绝对值:观察的治疗前后宫颈糜烂面积相对于基线变化的绝对值。

(2)糜烂面积的好转百分率:计算方法是,(基线面积-治疗后面积)/基线面积×%。

(3)总有效率的判断。痊愈:糜烂面积消失;显效:糜烂面较治疗前缩小50%或好转达到Ⅰ度以上,或糜烂类型降2级;有效:糜烂面较治疗前缩小不到50%或好转不足Ⅰ度,或糜烂类型降1级;无效:治疗前后糜烂面积和类型无变化;总有效率=痊愈+显效+有效。

1.1.6　统计学方法　

采用SAS进行统计分析,所有的统计检验均采用双侧检验,P示为差异有显著性意义。

2.1.1　糜烂面积好转的绝对值　

采用协方差分析模型进行治疗组和对照组比较,模型中以基线得分为协变量,考虑分组、中心的作用。治疗结束时糜烂面积相对于基线变化的绝对值的协方差结果进行分析,在去除基线和各分中心的影响后,结束时糜烂面积变化的绝对值最小二乘均数(LSMEANS)治疗组为-,对照组为-,治疗组减对照组为-,95%的可信区间为(-,-),数据显示95%的可信区间是单向的,不包括0,说明两组差异有显著性意义,治疗组的疗效好于对照组(见表1)。

2.1.2　相对于基线变化的绝对值与好转百分率　

第3个月的改善百分率治疗组为%,与对照组的%相比差异有显著性意义(P=),见表2。HPV阳性患者各时间点糜烂面积相对于基线的变化的绝对值和好转百分率相比差异有显著性意义(P),见表3。

2.1.3　总有效率的观察　

治疗结束时医生对治疗效果评价,总有效率治疗组为%,对照组为%,两者比较差异有显著性意义(P)。

2.1.4　药物安全性　

本研究过程中有5例发生不良事件。2例(治疗组)可能与试验药物相关,表现为轻度下腹坠胀、分泌物增多,不影响用药计划,没有停止用药,也无需进行处理,全部继续使用至研究结束。1例(对照组)用药后出现阴道出血,自行停药。2例(治疗组)证明与本研究无关。

干扰素是一类由体细胞合成和分泌的高生物活性、多功能、可诱生性蛋白多肽,具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等生物学作用。临床上应用干扰素治疗慢性宫颈炎取得了十分显著的疗效。干扰素局部应用于病变部位,使得病变局部及其邻近的正常组织、细胞产生了抗病毒蛋白(2′25′

寡腺苷酸合成酶、蛋白激酶、磷酸二酯酶等),从而阻断病毒的复制,同时干扰素可提高自然杀伤细胞(NK细胞)、K细胞对病毒的杀伤活性,增强单核巨噬细胞的吞噬功能。此外,干扰素的激素样作用还可调节体内雌二醇和孕酮的水平,使宫颈分泌物减少,改善阴道内环境,促进鳞状上皮再生,从而加速糜烂面的愈合[4]。

在大多数的干扰素治疗宫颈炎的临床研究或文献资料中,都是采用主观判断宫颈糜烂的程度和类型来评判治疗结果,结论不够客观。而在此次的临床研究中采用了电子阴道镜宫颈糜烂面积的百分率作为评价指标,能够客观地评价干扰素药物治疗宫颈炎相对于治疗前糜烂面积变化的对值和好转程度。

本次多中心、随机双盲、平行安慰剂对照临床研究评价尤靖安外用治疗宫颈炎的疗效和安全性,采用推进器给药,每日1次,10次为1个疗程,仅用药1个疗程,观察了3个月经周期,观察的主要研究指标是糜烂面积的变化,采用电子阴道镜技术观察,治疗组第3个月好转百分率为%,对照组为%,治疗组明显好于对照组,两组之间的差异有显著性意义(P=);如果按照常用的观察方法,治疗组总的有效率为%,对照组为%,两组之间的差异具有显著性意义(P)。通过试验数据的统计学分析,可知干扰素凝胶不仅对HPV病毒引起的宫颈糜烂有良好的疗效,而且对于非病毒引起的宫颈糜烂也具有相同的疗效,且这种疗效在治疗后3个月内是持续的,具有明显的后续治疗作用[5]。对治疗非病毒引起的宫颈糜烂有良好的治疗效果可能与干扰素的免疫调节作用有关,至于是否会诱导宫颈移行带储备细胞向鳞状上皮细胞分化,而不向柱状上皮分化还需要进一步的病理学证据。

通过本次对尤靖安的随机双盲、以凝胶基质进行对照的临床验究,结果证明,尤靖安治疗慢性宫颈炎疗效肯定,耐受性好,安全性高,值得向临床推荐应用。

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